胃腸道穿孔是一種嚴重的病症，主要的症狀是腹痛。在鑑別和診斷該疾病時，需要與其他引起腹痛的病症進行鑑別。下面是胃腸道穿孔與其他引起腹痛疾病的鑑別：
1、急性膽囊炎：急性膽囊炎的主要症狀是右上腹部陣發性或持續性腹痛，伴有右肩部的放射痛。在腹部超聲檢查中可以看到膽囊壁增厚和結石等情況。當急性膽囊炎合併膽囊壞疽、穿孔時，也會引起瀰漫性腹膜炎的表現，與胃腸道穿孔有時會混淆，但透過腹部立位片檢查時，壞疽性膽囊炎引起穿孔時，通常看不到膈下游離氣體。
2、急性胰腺炎：急性胰腺炎的腹痛通常位於中上腹或中上腹偏左位置，並且呈循序漸進的過程，不像胃腸道穿孔那樣具有突發性的劇烈疼痛。急性胰腺炎患者做腹部CT檢查時可以看到胰腺的水腫和周圍的滲出，血尿澱粉酶檢查可以發現血尿澱粉酶升高。
3、急性闌尾炎：胃、十二指腸小穿孔的患者消化液透過右結腸旁溝流到右下腹，會引起轉移性右下腹痛。有時候和急性闌尾炎很難鑑別，但是這類患者的腹部體徵通常比急性闌尾炎更明顯。除了右下腹有壓痛之外，往往還表現為上腹部有壓痛。而急性闌尾炎患者的壓痛主要位於右下腹。做腹部立位片檢查時，闌尾炎沒有膈下游離氣體，而胃腸道穿孔通常可以看到膈下游離氣體。