縱隔淋巴結增生的病因和發病機制非常複雜，主要包括化學物質接觸、物理射線、生物因素以及遺傳因素。縱隔淋巴結增生主要發生在中老年人、免疫力低下者、縱隔腫瘤患者以及有直系親屬病史者中，對於淋巴瘤患者而言，其風險更高。
首先是化學因素。缺失和DNA甲基化功能的缺陷可以啟用癌基因，並導致抑癌基因失活。化學致癌物種類繁多，其致癌結果也各異。目前公認對人類總的癌症風險而言，香菸中的多種致癌因素最為重要。
其次是物理因素。已確認的物理致癌因素主要包括電離輻射、紫外線輻射和一些礦物纖維。電離輻射可以分為電磁輻射和粒子輻射。電離輻射的特點是能量釋放在區域性，導致重要的生物化學鍵斷裂。
生物因素也是縱隔淋巴結增生的一箇重要病因。感染是人類腫瘤的主要誘因之一，包括病毒、細菌和寄生蟲等。
最後是遺傳因素。儘管大多數腫瘤是由環境致癌物引起的，但同樣是接觸特定致癌物，有些人發生腫瘤，而另一些人卻不發生。個人的遺傳特徵在腫瘤的發生和發展中扮演著重要角色，因此是決定腫瘤易感性的重要因素。其中包括先天性胚胎髮育不良，導致生長髮育分化成熟的障礙。
除了上述病因外，還有一些誘發因素。例如，病毒感染和自身免疫異常可能透過直接或間接地激發自身免疫反應，從而損害胰島組織。此外，長期熬夜和吸菸會導致機體免疫系統紊亂，進而增加患者患病的風險。