肝癌的遺傳性十分有限,雖然個別患者可能因家族性因素導致肝癌,但通常是由於生活中的外部刺激所致,並非遺傳。原發性肝癌的病因尚不完全清楚,可能是多種因素共同作用的結果。
約70%的原發性肝癌發生在肝硬化的基礎上,其中大部分是由於慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎發展而成的結節性肝硬化。病毒性肝炎是造成原發性肝癌的最主要原因,其中慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎最為常見。此外,長期大量飲酒也可以透過誘發肝硬化而導致肝癌。
在原發性肝癌高發地區,家族因素是肝癌發生的重要危險因素,但其生物學機制尚不清楚。流行病學調查表明,某些具有誘發肝癌風險的隱性等位基因的存在,可能與機體是否能夠清除或抑制乙型肝炎病毒感染有關。
此外,攜帶低活性的Th1細胞因子基因,或高活性的Th2細胞因子基因,使個體患肝癌的風險顯著增加。