排斥反應是指人體對於移植到體內的異體組織或器官產生的免疫學反應，目的是攻擊、破壞和清除移植物。肺移植中的排斥反應主要包括急性排斥反應和慢性排斥反應。術後前三個月至少發生三次急性排斥反應，而慢性排斥反應則普遍存在。輕度的慢性排斥反應對患者生活無大礙，但嚴重的情況需要再次進行肺移植。急性排斥反應和慢性排斥反應的區別主要體現在起病特點和病理學上。急性排斥反應在術後短時間內發生，而慢性排斥反應則需要一定的時間。在病理學上，兩者的免疫細胞攻擊強度和持續時間不同。肺的活體組織檢查，結合臨床肺功能監測，是急慢性排斥反應的主要診斷方法。治療急性排斥反應包括常規維持治療和衝擊治療。常規治療通常使用環孢素、激素等藥物。衝擊治療指對確定或高度懷疑發生了急性反應的患者進行激素的衝擊治療。而慢性排斥反應的治療主要是透過增加免疫抑製劑的應用來實現。經過一系列抗排斥藥物治療後，急性排斥反應通常會很快好轉，而慢性排斥反應則需要終生管理。
此外，肺移植還存在急性細胞性排異反應（ACR）和淋巴細胞性細支氣管炎，主要由T細胞識別移植物主要組織相容性複合物引起。抗體介導的排斥反應（AMR）是由供體特異性抗體（DSA）引起的排斥反應，DSA是AMR發生的重要危險因素。AMR的標誌包括迴圈DSA、移植物功能障礙、異常的移植物病理和毛細血管CD4沉積。慢性排斥反應表現為慢性小氣道阻塞性疾病（BOS）和限制性移植物功能障礙綜合徵（RAS）。慢性排斥反應是影響移植物長期存活和導致慢性移植物失效的主要原因，表現為移植器官功能的進行性減退和特徵性的組織學和影像學變化。術後併發急性排斥反應、感染與BOS發病相關，避免這些併發症有助於降低BOS發病率。對於慢性排斥導致的移植物功能喪失，可以考慮進行肺再移植治療。