糖皮質激素是治療活動期重度甲狀腺相關眼病的主要免疫抑製劑，自19世紀中葉開始使用以來取得了很好的治療效果。糖皮質激素透過干擾T和B細胞功能、減少單核細胞和巨噬細胞的聚集、抑制免疫介質的釋放、減少糖胺聚糖的產生和釋放等多種途徑來抑制免疫反應和控制炎症。
中重度甲狀腺相關眼病患者如果出現急性嚴重的眼眶炎症和擁擠，應該採取激素治療。全身應用糖皮質激素對於明顯的眼充血和眶周水腫，通常可以顯著改善急性症狀和相關的健康生活。糖皮質激素已被證實可以有效改善軟組織水腫、視力和眼球運動，但對於突眼的治療作用有限。
在眼外肌炎症反應的活動期，早期使用糖皮質激素來抑制眼眶炎症，可以限制眼外肌的損傷，降低炎症性肌肉纖維化引起的複視風險。如果重度甲狀腺相關眼病患者出現視力受損威脅，糖皮質激素可以作為首選治療方案。糖皮質激素治療通常在疾病早期給予最有效。
口服潑尼松龍的初始治療劑量通常為每天每公斤體重1毫克，在隨後的幾周逐漸減量，根據治療反應進行調整，並透過眼科檢查監測療效。激素劑量的遞減速率取決於臨床反應，通常每週減少5-10毫克是安全的準則。然而，許多患者在激素遞減過程中或停藥後出現復發，需要進行長期治療。
吸菸會降低糖皮質激素治療的有效性。一項前瞻性研究發現，在活動期甲狀腺相關眼病患者中，65名不吸菸者中有61例（93.8%）對口服大劑量潑尼松龍有反應，而85名吸菸者中僅有58例（68.2%）對口服大劑量潑尼松龍有反應。
無論如何，全身應用糖皮質激素的患者需要警惕腎上腺皮質功能減退症的可能性。在大劑量激素停藥後的數箇月內，一旦患者發生外傷、手術或感染，就需要補充糖皮質激素。全身應用糖皮質激素可能引發多種併發症，包括庫欣綜合徵、糖尿病、高血壓和骨質疏鬆症，這些都可能限制激素的應用。
全身應用糖皮質激素的患者可以聯合使用保護性劑來預防骨質疏鬆和胃刺激。維生素D和鈣可以保護骨骼健康，胃粘膜保護劑可以減少胃刺激。根據指南，開始藥理劑量糖皮質激素治療時，應該給予雙磷酸鹽類藥物，如阿屈膦酸鹽，每週一次70毫克。此外，監測血壓、血糖和體重，以及補充鉀鹽，也是必要的措施。