糖尿病最為嚴重的併發症可歸納為以下幾點。
首先是大血管病變。肥胖、高血壓、血脂異常等動脈粥樣硬化易患因素在糖尿病人群中發生率明顯增高，使得糖尿病患者動脈粥樣硬化的發病率較高，病情進展迅速。
動脈粥樣硬化主要侵犯主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和肢體動脈等部位，可能導致冠心病、腦血管病（缺血性或出血性）、腎動脈硬化和肢體動脈硬化等病症。
其次是微小血管病變。微小血管病變是糖尿病的特異性併發症，其典型改變是微迴圈障礙和微血管基底膜增厚。該併發症的主要危險因素包括糖尿病病程延長、血糖控制不佳、高血壓、血脂異常、吸菸以及胰島素抵抗等。
微血管病變可侵犯全身各組織器官，主要表現在視網膜、腎臟、神經和心肌組織上，其中最為重要的是糖尿病腎病和視網膜病變。糖尿病腎病嚴重時可發展為尿毒症，而糖尿病視網膜病變則是導致失明的主要原因之一。
糖尿病還會導致糖尿病酮症酸中毒、高滲高血糖狀態和低血糖的發生，這些病情都可能對糖尿病患者的生命構成嚴重威脅。
此外，糖尿病足也是一種嚴重的併發症。糖尿病下肢血管病變會引起足部潰瘍、感染和深層組織破壞，是糖尿病最嚴重且治療費用最高的慢性併發症之一，也是糖尿病非外傷性截肢的主要原因之一。